Metaller ve Parkinson Hastalığı: Mekanizmalar ve Biyokimyasal Süreçler Bölüm 1
Sorun : Parkinson gelişimi = Dopamin Sekresyonunda Azalma Ve Substantia Nigrada Nöronal Hücre Kaybı= sorunlu alfa sinüklein agregasyonu
Parkinson hastalığı (PH) en yaygın kas fonksiyon bozukluğu olup, Alzheimer hastalığından (AD) sonra en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalıktır.
Nörodejeneratif bir hastalık olarak bilinir, substan tia nigrada nöronal hücre kaybı ve ardından dopamin sekresyonunda azalma ile karakterize edilir.
PD, beynin farklı bölgelerindeki dopamin sistemi aracılığıyla hareketleri koordine etme yeteneğini bozarak, merkezi sinir sistemini (CNS) tehlikeye atar sistemi aracılığıyla hareketleri koordine etme yeteneğini bozarak, merkezi sinir sistemini (CNS) tehlikeye atar.
Referans: -Geir Bjørklund, Vera Stejskal, Mauricio A. Urbina, Maryam Dadar,-Salvatore Chirumbolo ve Joachim Mutter
DİKKAT : Buradaki dopamindeki azalma sebeplerini kaldırmak tedavi için bir ipucu olabilir.
Araştırmalarda yetişkin farelerde uyarılmış dopamin D2 reseptörlerinin uzaklaştırılması, hareket kabiliyetini, motor beceri öğrenmesini bozar ve ciddi bir “Parkinson benzeri patolojiye”yol açar.
DİKKAT: Yine dopamin azalması başrolde ve düşük dopamin seviyesi hayvan deneylerinde parkinson benzeri semptomlara yol açıyor.
Bradikinezi (yavaşlık) en yaygın özelliktir ve genellikle PH’nin ilk semptomudur ve bunu titreme, sertlik, hipokinezi (kalp duvarlarının normalden daha yavaş kasılması) ve otonom sinir sisteminden gelen semptomlar gibi diğer semptomlar izler. Akinezi (otomatik hareket yeteneğinin kaybolması) veya kas sertliği de Parkinson hastalarında motilite kaybı ile sonuçlanan başka bir yaygın semptomdur. PD hastalarının % 90’ını etkileyen demans gibi diğer nörolojik komplikasyonlar da çok yaygındır. Genel olarak, PH semptomları komplikasyonu artırır ve hastalık ilerledikçe zorlukları artırır.
Yaklaşık 20.000 çift ikiz üzerinde yapılan dönüm noktası niteliğindeki bir epidemiyolojik çalışmada, PD’nin oluşumunu açıklayacak kesin bir genetik neden tespit edilmedi ve bu da yazarların PD’nin çevresel olarak etkilenen bir hastalık olduğu sonucuna varmasına neden oldu.
Cıva, manganez, bakır ve diğer metaller, metal diş restorasyonları gibi metal vücut implantlarından salınabilir, kan makrofajları tarafından fagosite edilip beyne taşınabilir.
Ek olarak, cıva buhar olarak makrofajlar yoluyla taşınmaya ihtiyaç duymaz çünkü kan-beyin bariyerinden (BBB) kolaylıkla geçebilir.
Apoptozun ardından, metal kalıntıları beyinde salınır ve glial hücreler ve nöro-melanositler gibi beyin makrofajları tarafından alınabilir. Bu açıdan, substantia nigra’daki nöro-melanositlerin dopamin sentezinde rol oynayan hücre tiplerinden biri olduğuna dikkat etmek ilginçtir.
DİKKAT: Metallerin nöromelanositler tarafından emilmesi ve nöromelanositlerin dopamin sentezinde yer alması, metal kaynaklı dopamin blokasyonu için aradığımız sebep bağlantı olabilir.
Metallerin PD patogenezindeki rolü metalik toksik maddeler tarafından ya da insan sağlığı için gerekli minerallerin tükenmesiyle artar. Örneğin demir eksikliği, periferik veya merkezi sinirde işlev eksikliği, huzursuz bacak sendromu ile PD’ye neden olabilir. Beyin dopamininin azalmasına sebep olur, ayrıca derin gri maddede demir birikimi PD patogenezi ile ilişkilendirildi.
DİKKAT: Biyolojik kullanımdaki demir vücutta oksijen taşıyan tek elementtir ama, serbest demir vücut için bir ağır metaldir. Parkinsonda beyin gri maddesindeki demir birikimi dopamini azaltıyor. Bu birikim parkinson hastalırında çok sık meydana gelir.
Demirin neden biyolojik kullanımdan çıkıp bulunmaması gereken yerde bir ağır metal olarak biriktiğini soruyorsanız buna iyi iki cevabım var :
1 – Cıva, 2 hafta gibi bir sürede demiri biyolojik bağlarından koparır
2- Kadmiyum zehirli hemen herkes serbest demir zehirlidir. Çünkü kadmiyum demir taşıyan seruloplazmini bloke eder.
Serbest demirin ya da buna bağlı hücre içi eksik demirin iyi bir dopamin bloker olduğunu, bunu yapmak için cıva ve kadmiyumdan ekstra ekstra güç aldığını anlatabildim sanırım.
Demir, alüminyum ve manganeze mesleki olarak maruz kalmanın PD riskini iki katına çıkardığı bulunmuştur.
Aslında, kümülatif kurşuna maruz kalma ile Parkinson hastalığı arasındaki korelasyon hakkında bazı kanıtlar vardır ve bunlar genellikle endüstriyel toksik maddelerle veya mesleki tıpla ilişkilendirilir.
Nöro-melanositler, toksik metal oksitleri toplama yeteneği olan beyin makrofajlarıdır. Bu nedenle, yutulan metal kalıntıları nöro-melanositlerin canlılığını ve dolayısıyla dopamin üretimini bozabilir.
DİKKAT : Kurşuna maruz kalma dopamin sentezi yapan nöro-melanositlerin canlılığını bozarak PD gelişimine katkı sağlıyorken, vücudun kurşun ile kalsiyum arasındaki farkı ayıramaması ile oluşan kalsiyum fazlası glutamate eksotoksisitesi yaratarak bir darbe daha vurur. Çünkü aşırı glutamat parkinsonda birincil patolojik lezyonun olduğu substra nigrada dopamin nigral nöronlarının dejenerasyonuna sebep olur.
Manganez
Manganez içeren bir fungisit olan Maneb, PD riski ile ilişkilendirilmiştir. Bir ferromangan tesisindeki havalandırma arızasından sonra altı hastada parkinsonizm gelişti.
Mikroalg besin takviyesinde 1,7 gram manganezin uzun süreli alımından sonra, bir hasta parkinsonizmgeliştirdi.
Mesleki manganez maruziyetinin ardından 51 yaşındaki bir erkek, parkinsonizm geliştirdi.
Efedron (metkatinon) kötüye kullanımı yoluyla manganeze maruz kalan genç erişkin intravenöz uyuşturucu kullanıcılarında çok sayıda hızlı başlangıçlı parkinsonizm vakası gözlenmiştir. Permanganat, psödoefedrinden efedron hazırlarken bir katalizör olarak kullanılır ve mangan dioksit ilaçta bir kontaminant olarak kalır. Bu daha önce bildirilen uyuşturucu vakalarına benziyor.
opioid MPPP yanlış sentezlendiğinde üretilen intravenöz MPTP tarafından indüklenen hızlı başlangıçlı parkinsonizm geliştirenler olmuştur.
Cıva
Parkinson hastalığının başlangıcı, yüksek cıva seviyelerine maruz kalma ile ilişkilendirilmiştir. Gerçekte, cıva sadece PD’nin meydana gelmesiyle ilişkilendirilmemiştir, aynı zamanda cıva maruziyetinin / yutulmasının etkileri ve PD’nin semptomları / sonuçları arasındaki bazı benzerlikler de tanımlanmıştır.
Saptanabilir kan cıva seviyeleri, sağlıklı kontrollere göre Parkinson hastalarında altı kat daha sıktı.
Daha büyük başka bir çalışmada, kontrollere kıyasla PH hastalarında anlamlı derecede daha yüksek kan Hg/cıva seviyeleri görülmüştür ve cıva maruziyeti, PD geliştirme riskinde 8 kat artış ile ilişkilendirilmiştir.
Dental amalgam, uzun ömürlü balık tüketimi (ton balığı gibi), ilaçlar ve mesleki maruziyetler gibi cıva maruziyet kaynaklarından sonra, Kan cıva seviyeleri ile PD arasında güçlü bir doz-yanıt ilişkisi bulunmuştur.
Bir klor fabrikasında 30 yıl boyunca cıvaya mesleki olarak maruz kaldıktan sonra, bir hasta parksonizm geliştirdi.
Parkinson hastalığı olan 47 yaşındaki bir diş hekiminin cıva zehirli olduğu bulundu. Bu hasta şelasyon tedavisinin ardından sağlığına kavuştu.
Dental amalgamdan cıvaya mesleki olarak maruz kalan diş hekimleri ve dişhekimi asistanlarında, yüksek PD ve demans mortalitesi tanımlanmıştır.
Çeşitli meslekler arasında, diş hekimleri PH hastaları arasında en yaygın olanıydı. Retrospektif bir vaka kontrol çalışmasında, Parkinson hastalarında kontrollere kıyasla hastalık başlangıcından önce anlamlı olarak daha fazla sayıda amalgam dolgusu vardı.
Ayrıca diş amalgam dolgusuna maruz kalan hastaların komorbiditeler ve Charlson-Deyo Komorbidite İndeksi (Charlson-Deyo Komorbidite İndeksi) için ayarlandıktan sonra maruz kalmayan muadilleriyle karşılaştırıldığında PD’ye sahip olma olasılıklarının ~ 1,6 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir CCI) puanları.
Sanayileşmiş ülkelerde, dental amalgamlar cıva maruziyetinin tek en büyük kaynağıdır. Genel popülasyon için amalgam dolgular aynı zamanda CNS’deki birincil cıva kaynağıdır.
Amalgamlardan cıva alımı esas olarak iki yolu izler. İlk olarak, amalgamdan salınan cıva buharları solunur ve ardından emilir (hava yollarında% 80) ve ikinci olarak, aşınmış amalgam partikülleri yutulur. Sindirim sırasında az miktarda sindirilmiş cıva parçacığı potansiyel olarak oksitlenir.
Cıva (Hg) maruziyeti / yutulmasının neden olduğu etkiler ile Parkin’in sonuçları arasındaki benzerlikler:
Cıva Maruziyeti / Yutulması sonuçları:
- Dopamin reseptörlerinin kaybı
- Tübülin dejenerasyonu
- Akson dejenerasyonu
- Glutatyon tükenmesi
- Glutamat artışı
- Amiloid-ß artışı
- Tau fosforilasyonu
- Mitokondriyaldisfonksiyon
- Glutatyon duyarlılığı
- APOEe4duyarlılığı
Parkinson hastalığı
- Dopaminerjik nöronlarda anlamlı kayıp, PD semptomları başlamadan önce meydana gelir
- Tübülin dejenerasyonu, dopaminerjik nöronlarda yüksek tübülin içeriği Aksonlarındejenerasyonu Substantia nigra’daki ilk biyokimyasal olay olan merkezi bir olay gibi görünmektedir
- Artan glutamat, dopaminerjik nöron kaybınaneden olur
- Artmış amiloid-ß, α-sinüklein agregasyonunudestekler
- Tau‘nun fosforilasyonu çok önemli bir anormalliktir, α-sinüklein agregasyonunuteşvik eder
- Mitokondriyal disfonksiyontüm PD türlerinde önemli bir rol oynuyor gibi görünüyor
PD riskinde artış, demanslıPD (YGB), PD’nin daha erken başlaması ve PD’de daha erken psikoz başlangıcı görülebilir.
Cıva ayrıca sinir uçlarında da alınabilir ve retrograd yönde gangliyonlara ve merkezi sinir hücrelerine taşınabilir.
Beyinde cıva, deneklerin amalgam dolgularının sayısı veya yüzey alanıyla orantılı olarak artar.
Cıva duyarlı hastalarda amalgam dolguların çıkarılmasının kronik yorgunluk sendromu, fibromiyalji ve çeşitli otoimmün hastalıkları olan hastalarda genel sağlığı iyileştirdiği gösterilmiştir.
Bizmut, talyum ve metal kalayın da nadiren bazal gangliyonlara zarar verdiğini ve miyoklonus, titreme, kore ve ataksi ile bağlantılı olduğunu ve psikiyatrik semptomların – psikotik veya davranışsal bozuklukların veya depresyonun eşlik ettiğini de belirtmek gerekir.
DİKKAT : Cıva Maruziyeti Dopamin reseptörlerinin kaybına sebep olur, PD için dopamin seviyelerinde kayıp en önemli bozukluk sebebidir.
CIVA, Tübülin dejenerasyonu oluşturur, PD tübülin dejenerasyonu ile karakterizedir.
Substantia nigra dopaminerjik nöronlar, tübülin moleküllerinden oluşan mikrotübüller içeren uzun aksonlara sahiptir. Tübülin oluşumu, çok düşük dozlarda inorganik cıva ile inhibe edilirken, diğer ATP- veya GTP-bağlayıcı proteinler değildir. Tubulin, en az 14 sülfhidril grubuna (SH-) sahiptir ve cıva, sülfhidril’e çok yüksek bir afinite ile bağlanır. Bu nedenle, cıvanın fonksiyonel tübülin kaybı ve nörofibriler yumak oluşumuyla etkileşime girebileceği varsayılmaktadır. Öte yandan, vahşi tip α-sinükleinin mikrotübüller ve tübülin dimerleri arasındaki bölünme üzerindeki etkisi, Parkinson hastalığına bağlı mutantların bu kabiliyeti kaybettiğini ortaya çıkarmıştır. Alüminyum, demir, kurşun ve çinko gibi diğer metaller, tübülinin GTP’ye bağlanmasını engelleyemez.
DİKKAT : CIVA, Akson dejenerasyonu yaratır, PD ‘de Substantia nigra’daki akson dejenerasyonu görülür.
Bir cıva atomu 1000 Glutatyon molekülünü tüketir, parkinson hastaları hem beyinde biriken demir veya bakır ile yüksek oksidatif stres ile glutatyonlarını tüketir. hem cıva ile tüketir. Tersten düşünürsek cıva ile glutatyonu tükenen sağlıklı insanlar, demir bakır, kurşun ve kadmiyum biriktirmeye başlar ve bu birikim kritik seviyeye ulaştığında PD semptomları başlayabilir. çünkü vücudun doğal olarak ürettiği glutatyon, ağır metal detoksunda görev alır. Yani cıva ile glutatyonu tüketip, parkinsona sebep olabilecek metalleri biriktirme eğilimi artabilir.
Oksidatif stres, dopaminerjik nöron dejenerasyonuna yol açan sürece katkıda bulunur. Bundan önce, bildirilen en erken biyokimyasal etki olan substantia nigra’da glutatyon azalması meydana gelir. Hastalık ilerledikçe substantia nigrada görülen glutatyonda % 40-90 azalma ile bu kaybın PD’de çok önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır. Bu glutatyon kaybı, hastalığın ciddiyeti ve dopaminerjik nöronların kaybı ile ilişkilidir.
DİKKAT: CIVA Glutamat artışı YARATIR. Glutamaterjik nörotransmiterlerin aşırı aktivitesinden kaynaklanan glutamat kaynaklı nörotoksisite, dopaminerjik nöronların kaybına neden olurken, dopaminerjik nöronların kaybı glutamat toksisitesinin artmasına neden olur. Bunun nedeni, striatal nöronların deşarj aktivitesini düzenleyen nigral inhibitör dopamin ile uyarıcı kortikal glutamat arasındaki dengedir. Koruyucu mekanizmalar başarısız olduğunda, glutamat birikir ve toksik hale gelir. Ek olarak, glutamatın dopaminerjik nöronlar üzerinde diğer nöronlardan daha fazla nörotoksik etkisi vardır.
PD’nin primat ve kemirgen modellerinde, glutamat antagonistleri ile glutamat iletiminin inhibisyonu, azalmış PD semptomları gösterdi. Bu etki, glutamat antagonistleri PD ilacı levodopa ile birlikte uygulandığında büyük ölçüde artmıştır.
DİKKAT : Cıva, Amiloid-ß artışı yaratan en belirgin nörotoksindir, PD demansı beyinde amiloid- beta birikimi sebeplidir. parkinsonda artmış amiloid-ß, α-sinüklein agregasyonunu destekler. α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir.
Cıva Tau fosforilasyonu ile hasar verir, PD ‘de Tau‘nun fosforilasyonu çok önemli bir anormalliktir, α-sinüklein agregasyonunu teşvik eder. Tekrar hatırlayalım ; α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir.
Cıvanın en belirgin sonucu Mitokondriyal disfonksiyondur, Mitokondriyal disfonksiyon tüm PD türlerinde önemli bir rol oynuyor gibi görünüyor.
APOEe4 duyarlılığı bireyi cıvaya karşı savunmasız bırakan bir gen tipidir. çift trozinli bu gene sahip insanlar cıvayı detoks etmekte zorlanır ve biriktirir. bu gen cıva birikimine yatkınlık ile parkinson a da yatkınlık oluşturur.
Birkaç epidemiyolojik çalışma, pestisit maruziyeti ile PD arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Öte yandan, pestisitler ve metaller, nöro-dejeneratif etkilere sahip küçük, oldukça bol ve korunmuş bir presinaptik protein olan α-sinükleinin toplanmasını destekler.
DİKKAT : Tekrar hatırlayalım ; α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir.
Cu (II) iyonları, sonuçta ortaya çıkan fibriler yapıları değiştirmeden ilgili fizyolojik içeriklerde α-sinükleinin agregasyonunda etkilidir.
DİKKAT : Tekrar hatırlayalım ; α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir. Ayrıca bakır dopamini kontrol eden elementtir.
Manganez ve demir gibi bazı iki değerlikli metaller, düşük afiniteli, spesifik olmayan bağlanma arayüzü ile α-sinükleinin C terminaline bağlandığından, bakırın a-sinükleinin N-terminal bölgesinde a yüksek afinite ve α-sinüklein filaman montajının kümelenmesindeki en güçlü metaldir.
Herbisit parakuat ile birleştirilen demir sinerjistik olarak nigral dopaminerjik nöronların yaşa bağlı kaybını hızlandırır.
Parakuata veya manganez içeren fungisit manevine maruz kalma, tek başına nigrostriatal dopamin sisteminde minimal değişiklikler üretir. Bununla birlikte, hem maneb hem de parakuat kombine edildiğinde striatal dokumin düzeylerinde önemli bir azalma görülür.
Erkeklerin PD’ye yakalanma riskinin kadınlara göre iki kat daha yüksek olduğu bir cinsiyet etkisi olduğunu gösteren bazı kanıtlar da vardır. Bunun nedeni, östrojenin nöronları cıvadan korurken, testosteronun sinerjik olarak cıvanın toksisitesini artırması olabilir.
SONUÇ :
Dopamin, dopamin, dopamin ,
Parkinson için temel sorun dopaminerjik nöron kaybı ise ; Metal Maruziyetinin Dopaminerjik Nöronlar Üzerindeki Etkisine bakalım :
Parkinson hastalığı, beynin substantia nigrasında dopaminerjik nöronların, ilk semptomların ortaya çıkmasından önce önemli ve seçici bir şekilde kaybı ile karakterizedir. Oksidatif stres, dopaminerjik nöron dejenerasyonuna yol açan sürece katkıda bulunur. Bundan önce, bildirilen en erken biyokimyasal etki olan substantia nigra’da glutatyon azalması meydana gelir. Hastalık ilerledikçe substantia nigrada görülen glutatyonda % 40-90 azalma ile bu kaybın PD’de çok önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır. Bu glutatyon kaybı, hastalığın ciddiyeti ve dopaminerjik nöronların kaybı ile ilişkilidir. Artmış lipid peroksidasyonu ve bozulmuş mitokondriyal fonksiyon, PD hastalarının substantia nigrasında ve PD beyninin diğer bölgelerinde de görülmekte ve oksidatif stresi kanıtlamaktadır.
Substantia nigra dopaminerjik nöronlar, tübülin moleküllerinden oluşan mikrotübüller içeren uzun aksonlara sahiptir. Tübülin oluşumu, çok düşük dozlarda inorganik cıva ile inhibe edilirken, diğer ATP- veya GTP-bağlayıcı proteinler değildir. Tubulin, en az 14 sülfhidril grubuna (SH-) sahiptir ve cıva, sülfhidril’e çok yüksek bir afinite ile bağlanır. Bu nedenle, cıvanın fonksiyonel tübülin kaybı ve nörofibriler yumak oluşumuyla etkileşime girebileceği varsayılmaktadır. Öte yandan, vahşi tip α-sinükleinin mikrotübüller ve tübülin dimerleri arasındaki bölünme üzerindeki etkisi, Parkinson hastalığına bağlı mutantların bu kabiliyeti kaybettiğini ortaya çıkarmıştır. Alüminyum, demir, kurşun ve çinko gibi diğer metaller, tübülinin GTP’ye bağlanmasını engelleyemez.
PD hastalarından alınan beyin dokularının analizi, kontrollere kıyasla substantia nigra’da yüksek seviyelerde alüminyum, demir ve çinko gösterdi. PD hastalarının substantia nigrasında, demir birikimi kontrollere kıyasla iki kat daha fazlaydı.
Bu, diğer çalışmalarda da doğrulandı. Bu nedenle, PD hastalarının Lewy cisimciklerinde ve substantia nigrasının dopaminerjik nöronlarında yüksek seviyelerde üç değerlikli demir bulundu. Yetişkin sıçanlarda, substantia nigra’ya tek taraflı Fe (III) klorür enjeksiyonu, striatal dopaminde seçici bir düşüşe (% 95) ve demirin PD’de dopaminerjik nöron kaybını başlatabileceğini gösteren dopaminle ilişkili davranışsal yanıtlarda bozulmaya neden oldu.
Presinaptik dopaminerjik terminallerde monoamin yeniden alım alanlarının değerlendirilmesi için potansiyel bir ligand olan 11C-nomifensin alımı, manganez oksitin subkutan enjeksiyonlarını takiben striatum içinde azaldı ve manganeze maruz kalmanın dopaminerjik nöron kaybına yol açabileceğini gösterdi.
Cıva/Hg, kadmiyum/Cd, bakır/Cu ve çinko/Zn gibi sülfhidril grupları için yüksek afiniteye sahip metallere maruz kalma, D2 dopamin reseptör bölgelerinin azalmasına neden oldu. Düşük Hg konsantrasyonları (1 mM), D2 dopamin reseptörlerini tamamen ortadan kaldırırken, 3 mM bakır veya kadmiyum verilmesi dopamin reseptörlerinde yalnızca % 40-60’lık bir azalmaya neden olmuştur
Cıva, beynin cıvayı detoksifiye edemeyen alanlarını hedef alır.
En düşük seviyelerde bile, inorganik cıva maruz kalındıktan sonra dakikalar içinde nörodejenerasyona neden olur.
Çok düşük inorganik cıva seviyeleri hücre içi mikrotübüllerin tahrip olmasına ve aksonların dejenerasyonuna yol açar.
Bu dramatik nörodejeneratif kaskad, cıvaya özgüdür ve alüminyum, kadmiyum, kurşun veya manganez gibi diğer metallerde bulunmamıştır. Cıva, glutatyonu tüketir ve mitokondriyal fonksiyonu bozar.
Ağır Metal- Mineral Testleri Ve Yorumları, Detoks Ve Kaçınılması Gereken Destekler İçin, İhtiyacı Olanlara Naturopatik Eğitim Ve Danışmanlık Verilmektedir.
