Parkinson Dopamin Substantia Nigrada Nöronal Hücre Kaybı Alfa Sinüklein Bölüm 2
Metaller ve Parkinson Hastalığı: Mekanizmalar ve Biyokimyasal Süreçler Bölüm 2
Parkinson gelişimi = Dopamin Sekresyonunda Azalma Ve Substantia Nigrada Nöronal Hücre Kaybı= sorunlu alfa sinüklein agregasyonuMetal Maruziyetinin
Dopaminerjik Nöronlar Üzerindeki Etkisi:
Parkinson hastalığı, beynin substantia nigrasında dopaminerjik nöronların, ilk semptomların ortaya çıkmasından önce önemli ve seçici bir şekilde kaybı ile karakterizedir.
Oksidatif stres, dopaminerjik nöron dejenerasyonuna yol açan sürece katkıda bulunur. 
Bundan önce, bildirilen en erken biyokimyasal etki olan substantia nigra’da glutatyon azalması meydana gelir.
Hastalık ilerledikçe substantia nigrada görülen glutatyonda % 40-90 azalma ile bu kaybın PD’de çok önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.
Bu glutatyon kaybı, hastalığın ciddiyeti ve dopaminerjik nöronların kaybı ile ilişkilidir.
Referans:-Geir Bjørklund, Vera Stejskal, Mauricio A. Urbina, Maryam Dadar,-Salvatore Chirumbolo ve Joachim Mutter
DİKKAT : Bir cıva atomu 1000 Glutatyon molekülünü tüketir, parkinson hastaları hem beyinde biriken demir veya bakır ile yüksek oksidatif stres ile glutatyonlarını tüketir. hem cıva ile tüketir. Tersten düşünürsek cıva ile glutatyonu tükenen sağlıklı insanlar, demir bakır, kurşun ve kadmiyum biriktirmeye başlar ve bu birikim kritik seviyeye ulaştığında PD semptomları başlayabilir. çünkü vücudun doğal olarak ürettiği glutatyon, ağır metal detoksunda görev alır. Yani cıva ile glutatyonu tüketip, parkinsona sebep olabilecek metalleri biriktirme eğilimi artabilir.
Artmış lipid peroksidasyonu ve bozulmuş mitokondriyal fonksiyon, PD hastalarının substantia nigrasında ve PD beyninin diğer bölgelerinde de görülmekte ve oksidatif stresi kanıtlamaktadır.
DİKKAT : Bozulmuş mitokondiriyal fonksiyon ve oksidatif stres artışı , ağır metallerin en belirgin sonuçlarındandır.
Substantia nigra dopaminerjik nöronlar, tübülin moleküllerinden oluşan mikrotübüller içeren uzun aksonlara sahiptir. α-sinükleinin mikrotübüller ve tübülin dimerleri arasındaki bölünme üzerindeki etkisi, Parkinson hastalığına bağlı mutantların bu kabiliyeti kaybettiğini ortaya çıkarmıştır.
DİKKAT : Tübülin oluşumu, çok düşük dozlarda inorganik cıva ile inhibe edilirken, diğer ATP- veya GTP-bağlayıcı proteinlere de zarar verir.
Tubulin, en az 14 sülfhidril grubuna (SH-) sahiptir ve cıva, sülfhidril’e çok yüksek bir afinite ile bağlanır. Bu nedenle, cıvanın fonksiyonel tübülin kaybı ve nörofibriler yumak oluşumuyla etkileşime girebileceği varsayılmaktadır.
Alüminyum, demir, kurşun ve çinko gibi diğer metaller, tübülinin GTP’ye bağlanmasını engelleyemez.
DİKKAT : Ama cıva bunu yapabilen bir ağır metal olarak PD gelişimine yine ağır bir katkı sağlayabilir.
PD hastalarından alınan beyin dokularının analizi, kontrollere kıyasla substantia nigra’da yüksek seviyelerde alüminyum, demir ve çinko gösterdi. PD hastalarının substantia nigrasında, demir birikimi kontrollere kıyasla iki kat daha fazlaydı.
Bu, diğer çalışmalarda da doğrulandı. Bu nedenle, PD hastalarının Lewy cisimciklerinde ve substantia nigrasının dopaminerjik nöronlarında yüksek seviyelerde üç değerlikli demir bulundu. Yetişkin sıçanlarda, substantia nigra’ya tek taraflı Fe (III) klorür enjeksiyonu, striatal dopaminde seçici bir düşüşe (% 95) ve demirin PD’de dopaminerjik nöron kaybını başlatabileceğini gösteren dopaminle ilişkili davranışsal yanıtlarda bozulmaya neden oldu.
DİKKAT: Biyolojik kullanımdaki demir vücutta oksijen taşıyan tek elementtir ama, serbest demir vücut için bir ağır metaldir. Parkinsonda beyin gri maddesindeki demir birikimi dopamini azaltıyor. Bu birikim parkinson hastalırında çok sık meydana gelir.
Demirin neden biyolojik kullanımdan çıkıp bulunmaması gereken yerde bir ağır metal olarak biriktiğini soruyorsanız buna iyi iki cevabım var :
1 – Cıva, 2 hafta gibi bir sürede demiri biyolojik bağlarından koparır
2- Kadmiyum zehirli hemen herkes serbest demir zehirlidir. Çünkü kadmiyum demir taşıyan seruloplazmini bloke eder.
Serbest demirin ya da buna bağlı hücre içi eksik demirin iyi bir dopamin bloker olduğunu, bunu yapmak için cıva ve kadmiyumdan ekstra ekstra güç aldığını anlatabildim sanırım.
3- Anormal demir birikimine 3.bir ihtimalle kurşunu da dahil edebiliriz. Çünkü vücut kurşun ile kalsiyumu birbirinden ayıramaz ve kalsiyum gereken her yere kurşunu iletir, kurşun sebebiyle bulunması gereken dokularda yer alamayan fazla kalsiyum demir ile çözünmesi zor bileşikler oluşturarak birikebilir. Ayrıca fazla kalsiyum PD nin dopaminerjik nöron kaybına sebep olan glutamat birikimi için bir numaralı suçludur.
Presinaptik dopaminerjik terminallerde monoamin yeniden alım alanlarının değerlendirilmesi için potansiyel bir ligand olan 11C-nomifensin alımı, manganez oksitin subkutan enjeksiyonlarını takiben striatum içinde azaldı ve manganeze maruz kalmanın dopaminerjik nöron kaybına yol açabileceğini gösterdi.
Cıva/Hg, kadmiyum/Cd, bakır/Cu ve çinko/Zn gibi sülfhidril grupları için yüksek afiniteye sahip metallere maruz kalma, D2 dopamin reseptör bölgelerinin azalmasına neden oldu.
Düşük Hg konsantrasyonları (1 mM), D2 dopamin reseptörlerini tamamen ortadan kaldırırken, 3 mM bakır veya kadmiyum verilmesi dopamin reseptörlerinde yalnızca % 40-60’lık bir azalmaya neden olmuştur.
DİKKAT : Parkinson gelişimi = Dopamin Sekresyonunda Azalma Ve Substantia Nigrada Nöronal Hücre Kaybı= sorunlu alfa sinüklein agregasyonu
DİKKAT : Tekrar hatırlayalım ; α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir. PD de artmış amiloid-ß, α-sinüklein agregasyonunu destekler, Tau‘nun fosforilasyonu çok önemli bir anormalliktir, α-sinüklein agregasyonunu teşvik eder.
Cıva, beynin cıvayı detoksifiye edemeyen alanlarını hedef alır.
En düşük seviyelerde bile, inorganik cıva maruz kalındıktan sonra dakikalar içinde nörodejenerasyona neden olur.
Çok düşük inorganik cıva seviyeleri hücre içi mikrotübüllerin tahrip olmasına ve aksonların dejenerasyonuna yol açar.
DİKKAT : Tübülin oluşumu, çok düşük dozlarda inorganik cıva ile inhibe edilirken, diğer ATP- veya GTP-bağlayıcı proteinlere de zarar verir.
Tubulin, en az 14 sülfhidril grubuna (SH-) sahiptir ve cıva, sülfhidril’e çok yüksek bir afinite ile bağlanır. Bu nedenle, cıvanın fonksiyonel tübülin kaybı ve nörofibriler yumak oluşumuyla etkileşime girebileceği varsayılmaktadır.
DİKKAT : Alüminyum, demir, kurşun ve çinko gibi diğer metaller, tübülinin GTP’ye bağlanmasını engelleyemez. Ama cıva bunu yapabilen bir ağır metal olarak PD gelişimine yine ağır bir katkı sağlayabilir.
DİKKAT : Cıva, akson dejenerasyonu yaratır, PD ‘de Substantia nigra’daki akson dejenerasyonu görülür.
Bu dramatik nörodejeneratif kaskad, cıvaya özgüdür ve alüminyum, kadmiyum, kurşun veya manganez gibi diğer metallerde bulunmamıştır.
DİKKAT : Cıva, glutatyonu tüketir ve mitokondriyal fonksiyonu bozar.
Erkeklerin PD’ye yakalanma riskinin kadınlara göre iki kat daha yüksek olduğu bir cinsiyet etkisi olduğunu gösteren bazı kanıtlar da vardır.
DİKKAT : Bunun nedeni, östrojenin nöronları cıvadan korurken, testosteronun sinerjik olarak cıvanın toksisitesini artırması olabilir.
Yine Cıva toksisitesinin yaygın sorun olduğu otizmli erkek çocukların oranı, kız çocukların 4 katıdır, bu testestereon ve cıvanın sonuçları etkilediği duruma örnektir.
Sinerjik toksisite
Metaller, diğer metallerin ve böcek ilaçlarının toksisitesini artırabilir. Tek bir metal birikiminin etkilerine kıyasla demir-bakır, kurşun-bakır ve kurşun-demirin kombine maruziyetlerinde metaller ve PD arasında sinerjistik etkiler görülmüştür.
Cıva, kurşun, alüminyum, manganez, kadmiyum ve çinko gibi diğer metallerle birleştirildiğinde sinerjik etkiler sergiler ve herbiri düşük ve toksik olmayan dozlarda bile cıva toksisitesini şiddetlendirir.
Hayvan ve hücre çalışmalarında, pestisitlerin ve metallerin de birleştirildiklerinde sinerjistik etkilere sahip oldukları bulunmuştur. 100 sıçanda LD1Hg (bir cıva çözeltisi) ile sadece biri ölürken, eşdeğer deneyde 100 sıçan da LD100Hg + Pb (bir cıva çözeltisi +kurşun) birleştiğinde tüm sıçanlar ölür. Başka bir hayvan çalışmasında, düşük seviyelerde cıva, kurşun ve manganez birleştirildiğinde farelerde sinerjik etkiler görülmüştür.
Güvenli alüminyum hidroksit seviyeleri veya antibiyotik neomisin ile birleştirilmiş cıva, in vitro bir çalışmada nöronal mortaliteyi önemli ölçüde artırmıştır.
Cıva toksisitesinde, Çinko ayrıca sitotoksisiteyi artırarak ve tubulinin inhibisyonunu artırarak cıvanın toksisitesini daha da şiddetlendirdi.
PD ile ilişkili bir protein olarak bilinen DJ-1 proteini, hücreleri toksik streslerden korur ve hem cıva hem de kurşunu bağlayabilir . DJ-1 proteininin genetik varyantları cıva toksisitesi üzerinde hiçbir koruyucu etki göstermez ve bu nedenle PD riskini artırır.
Epidemiyolojik çalışmalar, pestisit maruziyeti ile PD arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Pestisitler ve metaller, nöro-dejeneratif etkilere sahip küçük, oldukça bol ve korunmuş bir presinaptik protein olan α-sinükleinin toplanmasını destekler.
DİKKAT : Tekrar hatırlayalım ; α-sinüklein, dopamin dahil tüm nörotransmitter salınımını düzenleyen nöronal bir proteindir. PD de artmış amiloid-ß, α-sinüklein agregasyonunu destekler, Tau‘nun fosforilasyonu çok önemli bir anormalliktir, α-sinüklein agregasyonunu teşvik eder.
Ayrıca Cu (II) iyonları, fibriler yapıları değiştirmeden ilgili fizyolojik içeriklerde α-sinükleinin agregasyonunda etkilidir.
Manganez ve demir gibi bazı iki değerlikli metaller, düşük afiniteli, spesifik olmayan bağlanma arayüzü ile α-sinükleinin C terminaline bağlandığından, bakırın a-sinükleinin N-terminal bölgesinde yüksek afinite ve α-sinüklein filaman montajının kümelenmesindeki en güçlü metaldir.
Herbisit parakuat ile demir sinerjistik olarak nigral dopaminerjik nöronların yaşa bağlı kaybını hızlandırır.
Parakuata veya manganez içeren fungisit manevine maruz kalma, tek başına nigrostriatal dopamin sisteminde minimal değişiklikler üretir. Bununla birlikte, hem maneb hem de parakuat kombine edildiğinde striatal dokumin düzeylerinde önemli bir azalma görülür.
DİKKAT: Yine dopamin azalması başrolde ve düşük dopamin seviyesi hayvan deneylerinde parkinson benzeri semptomlara yol açıyor.
https://detoks.org.tr/civa-ve-asetilkolinin-parkinson-titremesindeki-ve-kronik-parkinson-kabizligindaki-rolu/
https://detoks.org.tr/metaller-ve-parkinson-hastaligi-mekanizmalar-ve-biyokimyasal-surecler-bolum-1/
Ağır Metal- Mineral Testleri Ve Yorumları, Detoks Ve Kaçınılması Gereken Destekler İçin, İhtiyacı Olanlara Naturopatik Eğitim Ve Danışmanlık Verilmektedir. 
